La tercera Temporada nos había dejado con la huida apresurada del doctor Burke durante su boda con Cristina (Sandra Oh), y el suspenso en el examen para llegar a ser médico de George (T. R. Knight), el cual además estaba indeciso si seguir con su mujer, Callie (Sara Ramirez), o dejarlo todo por su amiga Izzie (Katherine Heigl).
Siguiendo con todo eso, empezará la nueva temporada, en la que Meredith (Ellen Pompeo) y Cristina, volverán del viaje de novios que en un principio debía ser la luna de miel entre la interna y Burke (Isahai Washington, despedido por su mal comportamiento con los demás actores de la serie) y ambas, de nuevo solteras, tendrán, a su vez, unos internos a los que enseñar lo mismo que les explicaron a ellos, y entre los cuales se enuentra la a hermana de Meredith (Chyler Leigh), a los que los productores han decidido darle gran importancia.
El jefe Webber (James Pickens JR) seguirá ocupando su cargo dentro del hospital de Seattle Greace, al igual que los demás personajes, y entre las novedades, se encuentra la actriz Tiffani Amber Thiessen (conocida por su papel en “Salvados por la campana” o “Sensación de vivir”), aunque todavía se desconoce el papel que protagonizará.
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